HPV vaccination impact on a cervical cancer screening program: methods of the FASTER-Tlalpan Study in Mexico / Impacto de la vacunación de VPH en un programa de tamizaje de cáncer cervical: métodos del Estudio FASTER-Tlalpan en México

Abstract Objective: To outline the design of a clinical trial to evaluate the impact of HPV vaccination as part of a hrHPV-based primary screening program to extend screening intervals. Materials and methods: A total of 18,000 women aged 25-45 years, attending the regular cervical cancer-screening program in primary health care services in Tlalpan, Mexico City, will be invited to the study. Eligible participants will be assigned to one of three comparison groups: 1) HPV16/18 vaccine and hrHPV-based screening; 2) HPV6/11/16/18 vaccine and hrHPV-based screening; 3) Control group who will receive only hrHPV-based screening. Strict surveillance of hrHPV persistent infection and occurrence of precancerous lesions will be conducted to estimate safety profiles at different screening intervals; participants will undergo diagnosis confirmation and treatment as necessary. Conclusion: The FASTER-Tlalpan Study will provide insights into new approaches of cervical cancer prevention programs. It will offer valuable information on potential benefits of combining HPV vaccination and hrHPV-based screening to safety extend screening intervals.

Resumen Objetivo: Describir los métodos de un ensayo clínico que permita evaluar el impacto de la incorporación de la vacunación contra VPH en el programa de detección oportuna de cáncer cervical con el fin de ampliar los intervalos de tamizaje. Material y métodos: Un total de 18 000 mujeres entre 25 y 45 años, usuarias del programa de detección oportuna de cáncer cervical de la Ciudad de México en Tlalpan, serán invitadas a participar en el estudio. Las mujeres elegibles serán aleatorizadas a uno de tres grupos de comparación: 1) Vacunación contra VPH16/18 y tamizaje con VPHar; 2) Vacunación contra VPH6/11/16/18 y tamizadas con VPHar; 3) Grupo control que será sólo tamizado con VPHar. Se llevará a cabo una estrecha vigilancia de la infección persistente de VPHar y de la ocurrencia de lesiones precancerosas, con el fin de estimar el perfil de seguridad de intervalos de tamizaje de distinta duración. Todas las participantes contarán con procedimientos de confirmación diagnóstica y tratamiento en caso necesario. Conclusión: El estudio FASTER-Tlalpan introducirá una nueva visión de la implementación de nuevos abordajes en la prevención de cáncer cervical. Ofrecerá información de los potenciales beneficios de la combinación de la vacunación contra VPH y el tamizaje basado en VPHar para extender los intervalos de tamizaje.

Triage strategies in cervical cancer detection in Mexico: methods of the FRIDA Study / Estrategias de triage en la detección de cáncer cervical: métodos del estudio FRIDA

Abstract Objective: This paper describes the study design and baseline characteristics of the study population, including the first 30 829 women who enrolled in the Forwarding Research for Improved Detection and Access for Cervical Cancer Screening and Triage (FRIDA Study). This is a large population based study that is evaluating the performance and cost-effectiveness of different triage strategies for high-risk HPV (hrHPV) positive women in Mexico. Materials and methods: The target population is more than 100 000 women aged 30 to 64 years who attend the Cervical Cancer Screening Program in 100 health centers in the state of Tlaxcala, Mexico. Since August 2013, all women in the region have been invited to enroll in the study. The study participants are evaluated to determine hrHPV infection using the Cobas 4800 HPV test. The HPV-16/18 genotyping and cytology triage strategies are performed as reflex tests in all hrHPV-positive participants. Women with a positive HPV-16/18 test and/or abnormal cytology (atypical squamous cells of undetermined significance or worse, ASCUS+) are referred for colposcopy evaluation, where a minimum of four biopsies and an endocervical sample are systematically collected. Histologic confirmation is performed by a standardized panel of pathologists. Results: Among the 30 829 women who have been screened, the overall prevalence of hrHPV is 11.0%. The overall prevalence of HPV16 and HPV18 are 1.5% and 0.7%, respectively. Cytological abnormalities (ASCUS+) were detected in 11.8% of the hrHPV-positive women. A total of 27.0% (920/3,401) of the hrHPV-positive women were referred to colposcopy because of a positive HPV16/18 test and/or abnormal reflex cytology, (31.6% had only ASCUS+, 53.6% were HPV16/18 positive with a normal cytology result, and 9.5% were positive to both triage tests). Conclusion: The results of this study will help policy makers and health service providers establish the best practices for triage in cervical cancer screening in Mexico and other countries.

Resumen Objetivo: El objetivo de este artículo es describir el diseño del estudio FRIDA y las características basales de las primeras 30 829 mujeres tamizadas. El estudio FRIDA (Forwarding Research for Improved Detection and Access for Cervical Cancer Screening and Triage) es un estudio de demostración con base poblacional diseñado para evaluar el desempeño y costo-efectividad de diferentes alternativas de triage en mujeres VPH de alto riesgo (VPHar) positivas bajo condiciones reales de un programa de tamizaje para cáncer cervical en México. Material y métodos: La población objetivo la conforman poco más de 100 000 mujeres de 30 a 64 años que asisten al programa de detección oportuna de cáncer cervical en alguno de los 100 centros de salud de la jurisdicción sanitaria 1 de Tlaxcala. Desde agosto de 2013, todas las mujeres son invitadas al estudio. Las participantes del estudio son tamizadas para determinar la infección con VPHar mediante la prueba VPHar Cobas 4800. Se realizan las pruebas de triage de tipificación de VPH16/18 y citología en todas las mujeres con resultados VPHar positivos. Las mujeres con un resultado positivo a VPH16/18 y/o citología anormal (células escamosas atípicas de resultado incierto o peor: ASCUS+) son referidas a evaluación colposcópica, seguida de una colección sistemática de un mínimo de cuatro biopsias cervicales y un cepillado endocervical. La confirmación histológica se lleva a cabo por un panel de patólogos. Resultados Un total de 30 829 mujeres han sido tamizadas, con una prevalencia de VPHar del 11.0%. La prevalencia global de VPH16 y VPH18 es 1.5% y 0.7%, respectivamente. Se detectó un 11.8% de anormalidades citológicas (ASCUS+). Entre las mujeres VPHar positivas, la prevalencia de un resultado de triage positivo (VPH16/18 o citología anormal) fue 27.0%, distribuido de la siguiente forma, 31.6% de éstos fueron sólo ASCUS+ VPH16/18 negativo, 53.6% fueron VPH 16/18 positivos y citología normal, y 9.5% positivos a ambas pruebas de triage. Conclusión: Los resultados de este estudio ayudarán tanto a los tomadores de decisiones como a los proveedores de servicios de salud a establecer la mejor estrategia de triage en programas de tamizaje de cáncer cervical basados en VPHar en México y en otros países.

Risk factors for cervical cancer among HPV positive women in Mexico / Factores de riesgo de cáncer cervical en mujeres VPH positivas en México

OBJECTIVE: To identify factors that are associated with an increased risk of developing high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN) or cancer among human papillomavirus (HPV)-positive women in Mexico. MATERIAL AND METHODS: A case-control study design was used. A total of 94 cases and 501 controls who met the study inclusion criteria were selected from the 7 732 women who participated in the Morelos HPV Study from May 1999 to June 2000. Risk factor information was obtained from interviews and from HPV viral load results. Odds ratios and 95 percent confidence intervals were estimated using unconditional multivariate regression. RESULTS: Increasing age, high viral load, a young age at first sexual intercourse, and a low socio-economic status are associated with an increased risk of disease among HPV-positive women. CONCLUSIONS: These results could have important implications for future screening activities in Mexico and other low resource countries.

OBJETIVO: Identificar factores asociados con un mayor riesgo de desarrollar neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de alto grado o cáncer en mujeres con virus de papiloma humano (VPH), en México. MATERIAL Y MÉTODOS: Se utilizó un diseño de casos y controles. Un total de 94 casos y 501 controles fueron seleccionados de las 7 732 mujeres que participaron en el Estudio de VPH en Morelos, de mayo de 1999 a junio de 2000. La información sobre factores de riesgo se obtuvo de entrevistas y de los resultados de carga virales de VPH. Se estimaron razones de momios e intervalos de confianza de 95 por ciento con modelos multivariados de regresión no condicionada. RESULTADOS: El incremento de edad, la carga viral elevada, la edad temprana al inicio de la vida sexual y el nivel socioeconómico bajo se asocian con un mayor riesgo de enfermedad en mujeres VPH positivas. CONCLUSIONES: Estos resultados podrían tener implicaciones importantes a futuro para las actividades de tamizaje en México y en otros países de bajos recursos.

Evaluación de las técnicas de detección del VPH en los programas de cribado para cáncer de cuello uterino / Assessment of hpv detection assays for use in cervical cancer screening programs

OBJETIVO: La identificación de la infección por tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano (VPH) es una herramienta útil para el cribado de cáncer del cuello uterino. Las distintas técnicas aplicadas para su detección deben contrastarse y validarse para su empleo en la tamización poblacional. MATERIAL Y MÉTODOS: Se evalúan tres técnicas para la detección del VPH en 166 muestras cervicales procedentes de mujeres atendidas en una clínica de dermatología en Oviedo (España): a) PCR-EIA mediante consensos MY09/MY011; b) PCR con line blot hybridization (PCR-LBH) con consensos PGMY; y c) hybrid capture 2. RESULTADOS: El ADN-VPH se reconoció en 29.5 por ciento, 25.3 por ciento y 24.7 por ciento, de acuerdo con el ensayo. La concordancia global entre PCR-EIA, PCR-LBH y HC2 fue de 73.5 por ciento con los valores de kappa superiores a 0.56 entre los ensayos (p<0.001). CONCLUSIONES: La prevalencia de tipos de alto riesgo oncogénico así como de las lesiones fue similar en los tres ensayos. En virtud de que las técnicas son comparables, su elección debe basarse en las condiciones individuales de cada laboratorio y el volumen de muestras por procesar.

OBJECTIVE: Detection of high-risk human papillomavirus types (HPV) infection is an important tool in the screening of cervical cancer and triage of cytological abnormalities. The different techniques for detection of this cancer need to be contrasted and validated for use in population screening. MATERIAL AND METHODS: Cervical cell samples were collected from 166 women attending a dermatology clinic in Oviedo (Spain). We evaluated the performance of three different assays for VPH detection. The methods utilized were 1) In-house PCR-EIA using L1 consensus primers MY09/MY11, 2) A PCR-reverse line blot hybridization (PCR-LBH) that uses L1 consensus PGMY primers. 3) Hybrid Capture 2. All assays were performed blinded. The kappa statistic was used to test for global agreement between assay pairs. RESULTS: HPV DNA was detected in 24,7 percent, 25,3 percent and 29,5 percent of the women, respective to the assay. The overall agreement between the in-house PCR, PCR-LBH and HC2 was (73.5 percent) with all kappa values between assay pairs exceeding 0.56 (p<0.001). CONCLUSION: The three HPV assays were equally accurate in estimating high-risk HPV prevalence and HPV-related lesions. The method for HPV detection must be decided depending on the goals of the search (screening, follow-up or molecular studies).

Prevalencia de infección por virus de papiloma humano (VPH) de alto riesgo y factores asociados en embarazadas derechohabientes del IMSS en el estado de Morelos / The prevalence of high-risk HPV infection in pregnant women from Morelos, México

OBJETIVO: Algunos estudios sugieren la posibilidad de que el proceso fisiológico del embarazo modifique algunas características del hospedero, lo que incrementa el riesgo de infección por VPH; sin embargo, esta asociación no está bien establecida. Pocos estudios se han realizado para determinar la prevalencia de infección por VPH de alto riesgo en mujeres embarazadas, y sus factores relacionados. El presente estudio busca determinar la prevalencia de infección por VPH de alto riesgo, en una muestra de mujeres embarazadas mexicanas, y sus posibles factores de riesgo. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio epidemiológico de tipo transversal en una muestra de 274 mujeres embarazadas que acudieron a los servicios de primer nivel de atención del Hospital General del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) en Cuernavaca, Morelos, durante el año 2000. Se obtuvieron muestras de exudado vaginal mediante autotoma, y se aplicó un cuestionario estructurado sobre características sociodemográficas, ginecoobstétricas y de comportamiento sexual. La detección de infección por VPH de alto riesgo, se realizó empleando un método de captura de híbridos (Hybrid Capture II, HCII, Digene Corp.). RESULTADOS: La prevalencia de infección por VPH fue de 37.2 por ciento (102/274). En promedio acudieron a su primera cita prenatal al sexto mes de embarazo; la media de edad fue 25.7 años. Los principales factores de riesgo asociados a infección por VPH fueron: edad, entre 20 y 29 años (RM = 2.82; IC95 por ciento 1.02-7.76), 30 o más años (RM ajustada = 6.85; IC95 por ciento 1.22-38.2); compañeros sexuales con otras parejas (RM= 2.05; IC95 por ciento 1.2-3.7). Mostraron asociación positiva, aunque marginalmente significativas: escolaridad menor de 6 años (RM = 1.67; IC95 por ciento 0.67-4.3); más de dos parejas sexuales en su vida (RM = 1.54; IC95 por ciento 0.7-3.4); y tabaquismo actual (RM= 1.6; IC95 por ciento 0.6-5.0). CONCLUSIONES: Los hallazgos indican una mayor prevalencia de infección por VPH de alto riesgo en embarazadas que lo informado en estudios realizados en no embarazadas. Los factores de riesgo relacionados son similares a la población de no embarazadas. Se recomienda el seguimiento de estas mujeres para evaluar la persistencia o regresión de la infección.

Screening for cervical cancer: new alternatives and research

Evidencia de la utilidad clínica de la determinación de ADN del virus del papiloma humano se ha incrementado durante los últimos años, y ahora ha llegado a ser convincente. Algunos de los usos específicos de la prueba de este virus son: a) vigilancia de mujeres con diagnóstico de atipia de células escamosas de significancia no determinada (ASC-US) y las relacionadas con su estrategia de manejo, b) como un marcador de curación postratamiento, y c) más importante, como una prueba adicional a la citología en la rutina de programas poblacionales de detección oportuna de cáncer cervical. Existen muchos estudios que son el referente de estas afirmaciones, entre los que se encuentran ocho sobre la vigilancia de ASC-US, 10 que estudiaron curación, y 13 que han evaluado su utilidad en programas de detección poblacional. La más notable investigación sobre ASC-US es conocida como ALTS, un ensayo controlado aleatorizado de 3 488 mujeres. Respecto a la rutina del virus del papiloma humano (VHP) como estrategia de tamizaje, los estudios combinados se hicieron en 77 000 mujeres y dieron como resultado el diagnóstico histológico de más de 1 000 casos de lesiones de alto grado de neoplasia intraepitelial cervical o cáncer. Los métodos utilizados para determinar este virus han sido captura de híbridos de segunda generación (HC2) o la prueba de reacción de polimerasa en cadena (PCR). La prueba del VPH por HC2 en mujeres con diagnóstico citológico de ASC-US HPV han tenido en promedio una muy elevada sensibilidad (90 por ciento) y especificidad (70 por ciento), en comparación con la prueba repetida de citología (sensibilidad 75 por ciento, especificidad 60 por ciento); y son más sensibles que la colposcopía para seguimiento. Como una prueba adyuvante al Papanicolaou, la rutina de tamizaje con el VPH ha sido un indicador más sensible para identificar lesiones prevalentes de neoplasia intraepitelial cervical de alto grado que la prueba convencional de Papanicolaou o de citología líquida. Una combinación del VPH y citología cervical tiene casi 100 por ciento de sensibilidad y valor predictivo negativo. La especificidad de las pruebas combinadas ha tenido sólo una menor especificidad que la observada en citología. Una prueba "doble negativa" del VPH y citología brinda a la mujer un mejor pronóstico en contra del riesgo de desarrollar neoplasia cervical, en comparación con tres pruebas consecutivas de Papanicolaou, y puede brindar seguridad de un nuevo tamizaje en un...

Improving cervical cancer screening in Mexico: results from the Morelos HPV Study

OBJETIVO: Describir algunos de los resultados del Estudio de VPH en Morelos. El objetivo principal del Estudio de VPH en Morelos es evaluar el uso de la prueba del virus de papiloma humano (VPH), en relación con la prueba de Papanicolaou, para el tamizaje de cáncer cervical. MATERIAL Y MÉTODOS: El Estudio de VPH en Morelos actualmente se está llevando a cabo en México, para examinar la posibilidad de usar la prueba de VPH para la detección de cáncer cervical. Se evaluó el uso de la prueba de VPH en muestras auto-tomadas vaginales y en muestras cervicales tomadas por un clínico. Se comparó la aceptabilidad del uso de la prueba de VPH en muestras auto-tomadas al uso del Papanicolaou. También se realizó un análisis de costo-efectividad y de costo-beneficio. RESULTADOS: Los resultados del Estudio de VPH en Morelos indican que la prueba de VPH tiene una mayor sensibilidad para detectar los casos de neoplasia intraepitelial cervical 2/3 y cáncer cervical que la prueba de Papanicolaou. Los resultados también indican una aceptabilidad menor al uso de la prueba de Papanicolaou que al uso de la prueba de VPH auto-tomada. Los resultados del análisis de costo-efectividad y el análisis de costo-beneficio indican que el tamizaje con la prueba de VPH en mujeres de 20-80 años de edad siempre es más costo-efectivo que el tamizaje con el Papanicolaou. CONCLUSIONES: Nuestros resultados sugieren que la prueba del VPH (ya sea auto-tomada o clínica) podría ser utilizada en los programas de detección y prevención de cáncer cervical, como un complemento o un sustituto efectivo de la prueba de Papanicolaou.

Design and methods of the evaluation of an HPV-based cervical cancer screening strategy in Mexico: The Morelos HPV Study

OBJECTIVE: The purpose of this paper is to describe the design and methodology of the Morelos HPV Study. The main objective of this study is to examine the use of two different methods for obtaining HPV DNA specimens, self-collected vaginal and clinician-collected cervical, to detect pre-invasive cervical lesions and cancer. MATERIAL AND METHODS: This study was conducted within the regular population-based framework of the Mexican Institute of Social Security (IMSS) cervical cancer screening program in Morelos. A total of 7,868 women were recruited between May and October 1999 and are representative of the population of women attending cervical cancer screening services at the 23 IMSS clinics in the state of Morelos in 1999. Women were provided with a detailed description of the study before signing an informed consent form. Basic data were obtained from all participants using a standard IMSS registration form. During the initial recruitment visit, a randomly selected subsample of 1,069 participants were interviewed to collect additional information about cervical cancer risk factors, acceptability of the HPV and Pap tests, as well as patient costs. Before the pelvic exam, participants were asked to provide a self-collected vaginal specimen for HPV testing. All participants underwent a pelvic examination that involved collecting a cervical sample for the Pap smear and a clinician-collected HPV specimen. Data were evaluated from 7,732 women with complete information for the three tests. The 1,147 women who received at least one positive result (Pap, self- and/or clinician-HPV tests) were invited to return for a colposcopic examination. During colposcopy, biopsies were taken as appropriate, to histologically confirm a diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2/3 or invasive cancer. A total of 1,015 women attended colposcopy, and 101 women received a histologically-confirmed CIN 2/3 or cervical cancer diagnosis. CONCLUSIONS: The initial enrollment activities of the Morelos HPV study are the basis for a prevalent case-control study and a prospective cohort study that will investigate the natural history of HPV infections and determine if an HPV-based screening strategy is a safe and cost-effective alternative to Pap screening.